Мы в соцсетях

ВКонтакте
Twitter

Метки статей

холестерин долголетие гены алкоголь рейтинг дети Роспотребнадзор инсульт инфаркт любовь курение смертность донор пищевое отравление здоровье лишний вес секс сердце зависимость активность фитнес здоровый образ жизни здравоохранение медицина спорт питание депрессия стресс права потребителей климат экология психология время вегетарианство медитация похудение профилактика рак общество работа лекарства ожирение старение экономика ДНК исследование ВИЧ/СПИД мужчины семья ВОЗ эпидемия память БАД грипп биоритмы вакцина демография статистика гипертония сахар болезни наука ОМС старость праздник донорство трансплантология аллергия генетика инфекция эксперимент закон телевидение медосмотр заболевания безопасность технология печень молоко сон еда фармацевтика права человека диета реклама туберкулез диабет зрение запах добавки простуда возраст родители онкология витамины иммунитет психика продолжительность жизни фальсификат ГМО культура диагностика лженаука оздоровление ценности образ жизни Минздрав ответственность антибиотики бактерии артрит суставы технологии здоровое питание ДМС образование мифы кожа эмоции политика новый год страхование погода смерть излучение беременность псевдонаука женщина давление скандал голодание боль анонс инновации эвтаназия инвалидность сосуды личность бессмертие волосы мозг фармкомпании анорексия история добро насилие история успеха стоматология благотворительность похудеть личная эффективность нравы неврология врачи социальная политика косметология красота самолечение психиатрия ложь аутизм антиоксиданты молодость позвоночник спина личный опыт переедание зубы рак груди крионирование школа солидарность обучение личная история кризис форум животные семейные ценности просвещение интеллект эмбарго коронавирус вакцинация

Обсуждаемые статьи

В Госдуме обсуждают отмену моратория на смертную казнь, КС не комментирует

Ладонный фиброматоз: что это такое и как его лечить

От «лонг-ковида» страдают десятки миллионов людей, а сколько от «длительного гриппа»?

Низкие стандарты Почему лекарства от рака могут быть бесполезны

Добавлено: 17 октября 2019

Примерно половина лекарств от рака, одобренных европейскими властями с 2014 по 2016 год, могут быть бесполезными, установила исследовательская группа, выяснявшая, как именно проводились клинические испытания новых препаратов. И дело не в отдельных нарушениях или отступлениях от процедуры.

текст: Андрей Украинский, N + 1.

В последние годы строгие требования к порядку проверки противораковых средств были существенно смягчены. Почему это произошло и к каким последствиям для пациентов может привести такая практика?

«Мы хотели понять, есть ли свидетельства того, что уже выпущенные на рынок препараты действительно продлевают жизнь пациентам или улучшают качество жизни», — говорил Хусейн Начи (Huseyin Naci), сотрудник кафедры политики здравоохранения Лондонской школы экономики, в 2017 году. Незадолго до этого Начи и его коллеги завершили исследование качества новых европейских лекарств от рака, одобренных за период с 2009 по 2013 год.

Результаты оказались не слишком блестящими: половина препаратов никак не влияла на срок жизни пациентов и не улучшала их состояние. Иначе говоря, они были бесполезны.

Но ученые выяснили еще более тревожную вещь: оказалось, что при клинических испытаниях многих новых средств для лечения онкологических заболеваний никто и не пытался проверить их на соответствие этим двум принципиальным показателям — продлению срока жизни и улучшению качества жизни пациентов. Вместо это проверяли множество других параметров, например, размер опухоли на рентгеновском снимке до и после приема препарата.

Спустя два года ситуация не стала лучше: в недавней публикации того же Начи и его коллег утверждается, что

примерно половина исследований, на основании которых европейские власти в 2014-2016 годах одобряли новые противораковые препараты, могли давать неверную оценку эффективности этих лекарств.

Как правило, врачи и пациенты ожидают, что препарат, одобренный регулятором, например Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или Европейским агентством лекарственных средств (EMA), приносит реальную пользу, а его побочные эффекты встречаются нечасто и являются переносимыми. Кроме того, они ожидают, что новые методы лечения лучше старых и поэтому им нужно отдавать предпочтение.

В настоящее время эти ожидания могут оказаться ничем не оправданными. Нередко бывает так: препарат несколько лет присутствует на рынке, после чего «вдруг» становится известно, что он не работает и вообще неоправданно токсичен.

Почему новые препараты, которые онкологи сегодня назначают своим пациентам, могут быть неэффективными или уступать старым и более дешевым? Как получается, что регуляторные агентства допускают на рынок лекарства с сомнительной действенностью и откуда берутся «дыры» в доказательной базе, стоящей за новыми лекарствами?

Повод для трезвого взгляда

Противоопухолевые препараты — самая крупная группа новых лекарственных средств, к ним относились более четверти лекарств, одобренных EMA в 2017 году. Это связывают с научными прорывами в области онкологических исследований и ожиданиями пациентов, для заболеваний которых сегодня нет эффективной терапии.

В то же время, лечение рака — сектор рынка, в котором выпуск одного препарата, требующегося всего нескольким тысячам людей, позволяет зарабатывать миллиарды, поскольку в случае смертельной болезни люди готовы платить буквально любые деньги либо прибегать к помощи государства или благотворительных фондов. Это естественным образом приводит к концентрации усилий производителей именно в этой области.

Появление большого количества лекарств с революционными механизмами действия дает надежду огромному числу пациентов. Однако появляется все больше данных, дающих повод для скепсиса.

Для 57 процентов противораковых лекарств, одобренных EMA в 2009-2013 годах, доказательства того, что они увеличивают общую выживаемость, не были представлены в среднем в течение 5,4 лет их нахождения на рынке.

Что же делают эти лекарства? Обычно уменьшают размер опухоли или немного задерживают ее прогрессирование. Данных в пользу того, что это улучшает или продлевает жизнь онкобольных, в этих случаях нет.

Препараты, показавшие эффективность, продлевали жизнь в среднем на 2,7 месяца. Их действие соответствовало требованиям эффективности Европейского общества медицинской онкологии (ESMO-MCBS) при применении по 11 показаниям (для 51 препарата против негематологических опухолей).

Ученые из Цюрихского университета и Гарвардской медицинской школы не обнаружили связи между ценой и клинической пользой по шкалам ESMO-MCBS и ASCO-VF у лекарств против рака, одобренных в США и ЕС с 2009 по 2017 годы. Авторы обзора сообщают, что старые и более дешевые средства бывают эффективнее.

Ученые критикуют заоблачные цены на новые препараты, указывая, что их нельзя оправдать затратами на разработку. Прогнозируется, что к 2020 году глобальные расходы на покупку противоопухолевых лекарств составят 150 миллиардов долларов.

Медицинские системы стран, предусматривающих возмещение пациентам средств для лечения рака, отказываются платить за многие новые препараты c неопределенной пользой и высокой ценой (подробнее об этом здесь и здесь).

Связь цен на лекарства против рака с их эффективностью по шкале

Связь цен на противоопухолевые препараты (месячный курс) с их эффективностью по шкале по ESMO-MCBS в пяти странах в 2009-2017 годах. Эта связь отсутствует.

Vokinger et al., 2019

В Великобритании такое критичное отношение усилилось после проведенного в 2017 году исследования, изучавшего траты Фонда противоопухолевых лекарств Национальной службы здравоохранения. Ученые поставили вопрос, почему так много объективно неэффективных лекарств назначаются в первую очередь.

Категорическое одобрение

FDA, EMA и другие регуляторы допускают для некоторых лекарств возможность ускоренного одобрения, чтобы они раньше попадали к пациентам. Эта процедура разрешает одобрение препаратов на основании исследований, требующих меньше времени и дающих доказательства худшего качества.

Противораковые препараты проходят регистрацию по упрощенному протоколу чаще, чем лекарства других групп.

Предполагается, что в дальнейшем дополнительные исследования должны подтвердить эффективность этих лекарств. Однако подтверждение положительного воздействия на выживаемость пациентов было представлено лишь для 20 процентов препаратов, попавших на рынок через эту процедуру с 1992 по 2017 год.

При этом сами подтверждающие исследования часто запаздывают на годы и имеют недостатки в методологии. Обнаружена и связь между временем рассмотрения заявки на препараты и количеством тяжелых побочных эффектов: чем оно короче, тем их больше.

Исследования, на основании которых лекарства получают ускоренное одобрение, часто отличаются небольшой выборкой и коротким периодом наблюдения.

Например, оларатумаб для лечения саркомы мягких тканей был одобрен EMA и FDA на основании исследования, в котором участвовало 133 человека. Крупные исследования не подтвердили эффективность препарата спустя три года после начала его использования.

Упрощенное отношение регуляторов к лекарствам против рака идет бок о бок с низким качеством доказательной базы. Сравнение онкологических исследований с исследованиями в других медицинских отраслях, проведенных с 2007 по 2010 год, показало, что первые в 2,8 раз реже были рандомизированными, в 2,6 раз чаще не имели группы сравнения, и в 1,8 раз чаще не были заслеплены.

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) называют золотым стандартом испытаний лекарств. Их участников случайным образом распределяют в две или более группы, в которых проводятся разные вмешательства. Например, часть пациентов получает экспериментальный препарат, а другая (контрольная группа, группа сравнения) — плацебо, по возможности неотличимое от экспериментального вмешательства, или стандартное лечение. Результаты, полученные в разных группах, анализируют и сравнивают. Рандомизация помогает избежать систематических ошибок, связанных с отбором участников и распределением по группам. В доказательной медицине крупные РКИ с качественным дизайном считаются наиболее высоким уровнем доказательств после систематического обзора и метаанализа.

Заслепление подразумевает сокрытие от исследователей и исследуемых информации, которая может повлиять на оценку данных (например, какой пациент получает какое лечение). Это снижает вероятность ошибок, связанных с ожиданиями участников испытания лекарства.

Без контроля

В 2009-2013 годах среди исследований, на основании которых регуляторные органы одобряли онкологические препараты в ЕС, рандомизированные клинические исследования (РКИ) составляли 90 процентов, а в 2014-2016 годах их было уже 75 процентов.

Количество новых препаратов, одобренных на основании неконтролируемых исследований (не имеющих группы сравнения), в последнее время возросло, что увеличивает вероятность появления лекарств, не удовлетворяющих медицинским потребностям.

В 1999-2014 годах FDA одобряло без РКИ в среднем около четырех препаратов в год, EMA — в среднем около трех, причем 66 процентов из них были онкологическими и гематологическими.

Неконтролируемые исследования могут принимать разные формы. В них может присутствовать элемент рандомизации, например между несколькими дозами экспериментального препарата. Также их данные могут сравниваться с результатами работ, проведенных ранее. Наконец, они могут не иметь никакого сравнения, лишь отсылая к «очевидному» эффекту.

Слабость таких исследований в том, что их результаты изолированы и требуют сравнения с внешними данными; отсутствие группы сравнения не позволяет определить реальную эффективность лекарств. Опираться на такие исследования при одобрении лекарств порой разрешается, но с оговорками. FDA указывает, что их результаты должны быть проверены с помощью РКИ «в связи с вариабельностью естественной динамики многих форм рака».

На практике с этим могут быть сложности. Как минимум, проверочные исследования сильно задерживаются. Например, в 2009-2013 годах условное регистрационное удостоверение на основании неконтролируемых исследований получили шесть онкологических препаратов. В течение примерно четырех лет их эффективность не была подтверждена качественными доказательствами.

К примерам препаратов, одобренных таким образом, но не оправдавших надежд по результатам РКИ, относятся пембролизумаб для рака головы и шеи, атезолизумаб для метастатического уротелиального рака.

Но РКИ сами по себе также не дают гарантий адекватной оценки действенности лекарств. Суррогатные конечные точки, изъяны дизайна, отклонения от протокола и многие другие проблемы могут приводить к серьезным искажениям.

Суррогаты результатов

В онкологии наиболее объективным результатом (первичной конечной точкой), показывающим эффективность препарата, считается общая выживаемость пациентов (от начала исследования до смерти от любой причины). Но в большей части исследований, проводящихся для одобрения лекарств, не ставится ни этот вопрос, ни вопрос качества жизни. Положений, требующих, чтобы опорные исследования лекарств базировались на этих показателях, в документах крупнейших регуляторов (FDA, EMA) нет.

Большая часть исследований лекарств в онкологии проводится с использованием суррогатных конечных точек (СКТ) — показателей, которые не являются желательным клиническим исходом, но, в теории, должны коррелировать с ним, предсказывая общую выживаемость. Такими показателями наиболее часто становятся выживаемость без прогрессирования заболевания и реакция заболевания на лечение (рентгенологические показатели, биомаркеры).

В 2008-2012 годах 84 процента исследований, на основании которых одобрялись онкологические препараты в США, и две трети всех онкологических исследований были основаны на СКТ.

Метаанализ, опубликованный в 2019 году, выявил, что корреляция СКТ с общей выживаемостью в 82 процентах случаев низкая или умеренная. Также известно, что СКТ обычно не связаны с качеством жизни, которое является важным параметром, поскольку многие онкологические препараты предназначаются для паллиативной помощи.

Корреляция показателей СКТ с общей выживаемостью в зависимости от назначения противоопухолевой терапии

Haslam et al. / European Journal of Cancer, 2019

Драматическим примером «осечки» СКТ служит исследование BELLINI, в котором сравнивалась эффективность препарата венетоклакс и плацебо. В работе изучались выживаемость без прогрессирования заболевания и реакция на терапию.

Оба критерия входят в список допустимых FDA СКТ. По обоим показателям препарат был значительно лучше плацебо, но смертность в экспериментальной группе оказалась в два раза выше.

В результате FDA остановило все исследования венетоклакса при множественной миеломе. Один из авторов BELLINI указывает, что если бы в исследовании не было группы сравнения, то проблема высокой смертности не была бы обнаружена.

В этом исследовании, согласно предположениям ученых, причиной высокой смертности могло стать то, что препарат делал злокачественные клетки более агрессивными и способствовал более острому рецидиву болезни. При практическом применении других лекарств использование СКТ может вылиться в другие проблемы.

К лекарствам, которые были эффективными по отношению к СКТ, но впоследствии не подтвердили пользы для общей выживаемости, относятся бевацизумаб при глиобластоме, прогрессирующем раке яичника, метастатическом раке молочной железы (в США он был отозван для этого показания); акситиниб при распространенной почечно-клеточной карциноме; эверолимус при метастатическом раке молочной железы; атезолизумаб при уротелиальной карциноме.

В среднем исследования с СКТ длятся на 11 месяцев (это примерно 12 процентов от всего цикла разработки препарата) короче, чем исследования, изучающие общую выживаемость. Это способствует ускорению одобрения лекарства и позволяет производителю дольше сохранять монополию на препарат. Однако ученые считают, что такая небольшая разница не всегда оправдывает той неопределенности, которую дает использование СКТ.

Систематические ошибки

Хусейн Начи и его соавторы выяснили, что примерно в половине базовых исследований онкологических препаратов, проведенных в 2014-2016 годах, имелся высокий риск систематических ошибок.

Для этого исследования «прогнали» по методике Кокрейновского содружества, которая оценивает качество рандомизации, отклонения от запланированного протокола, полноту учета данных, нарушения в оценке данных и выборе результатов для отчета.

Схема показывает систематические ошибки в каждом из базовых исследований

Разветвленная схема, показывающая систематические ошибки в каждом из базовых исследований, на основании которых EMA одобряло препараты против рака в 2014-1016 годах (фрагмент). Ее интерактивный вариант можно найти на сайте Aero Data Lab.

Naci et al. 2019

Наиболее распространенными проблемами в этом обзоре оказались недостаточное заслепление и неполные результаты. Даже если исследование заявлено как «двойное слепое», часто можно «вычислить», какие препараты принимают пациенты, исходя из характерных побочных эффектов.

Однако в регуляторных документах эта проблема серьезно не обсуждается. Ученые еще в 2011 году связывали недостаток заслепления c увеличением риска преувеличения эффективности лекарств на 36 процентов.

Для точного результата исследования на момент его завершения важно получить данные о состоянии всех или подавляющего количества его участников. Нехватка результатов — распространенная проблема: нередко участники исследования отзывают согласие на участие в исследовании, с ними прекращается связь, вследствие чего теряется важная для анализа информация, может возникать дисбаланс между экспериментальной и контрольной группами.

Результаты исследований могут быть очень чувствительными к такому выпадению данных. Это может приводить к тому, что даже при формально доказанных преимуществах лекарства оно может не работать на практике. Ученые проанализировали 17 исследований, на основании которых FDA одобряло препараты против рака в 2014-2018 годах, и показали «шаткость» полученного в них P-значения.

В среднем индекс уязвимости этих исследований равнялся двум. Это означает, что всего два дополнительных события (например, две дополнительные смерти в одной из групп) могут сделать статистически значимый результат незначимым.

Некритичное отношение к P-значению (при всей его пользе) может увеличить количество препаратов с неопределенной эффективностью.

Еще один возможный изъян: участники исследования могут отличаться от пациентов, для которых на практике предназначено лекарство. Например, если препарат изучался на более молодых людях с небольшим количеством сопутствующих болезней, его польза может оказаться незначительной для больных в реальной жизни.

Никто не хочет говорить «нет»

Многие методологические проблемы скрыты от глаз даже внимательных читателей научных статей. Начи и соавторы рассказали, какие претензии производителям и авторам исследований предъявляли эксперты Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения. Все эти проблемы были забыты, не упомянуты в журнальных статьях, а препараты впоследствии были одобрены.

Так, исследование иделализиба было прекращено досрочно. По мнению рецензентов, величина терапевтического эффекта не была точно установлена и требовалось дальнейшее наблюдение. В исследовании рамуцирумаба регуляторы обнаружили, что эффективный для мужчин препарат мог нанести вред женщинам. В статье это было обозначено как «более слабый эффект у женщин». Экспертов смущали тяжелые побочные эффекты панобиностата на фоне сомнений в его эффективности.

Подробнее о претензиях, высказанных по поводу олапариба, вы можете прочитать в этой заметке.

Непросто также бывает найти адекватный препарат сравнения для нового лекарства. Эксперты агентств часто критикуют ученых за неверный выбор, но затем все спускается на тормозах в угоду производителю и в пользу одобрения препаратов с неизвестной эффективностью.

Не столь редки и случаи, когда препараты, однажды отвергнутые EMA, вскоре одобряют. Такие примеры приводит Дебора Коэн, ответственный редактор The BMJ. Она цитирует советника EMA, пожелавшего остаться неизвестным: «Никто не хочет говорить “нет” препаратам против рака».

Чего хотят критики

Когда дорогие лекарства с недостатком клинически значимой пользы одобряют, это может нанести вред пациентам. Речь идет не просто об обманутых ожиданиях и возможном токсическом эффекте.

Возникает дилемма. Покупка новых лекарств против рака требует огромных трат — для пациента или, в ряде стран, для государства. В обоих случаях средства обычно ограничены, поэтому необходимо решать, на что их направить: на новые лекарства с неизвестной эффективностью или на меры, которые хотя бы в какой-то степени, но достоверно, помогут пациенту.

К последним могут относиться старые лекарства с известным эффектом, лучший уход, паллиативная помощь и различные сервисы. Кроме того, расходы на новые препараты отбирают у государства средства, которые можно использовать на профилактику рака.

В настоящее время у простого пациента нет шансов понять, насколько эффективен препарат против рака. Сложно это понять и врачу. Зачастую это задача, достойная группы экспертов: важнейшие детали исследований разбросаны по разным документам, принципиальные данные оказываются глубоко спрятанными в аппендиксах, а в протоколах исследования чрезвычайно сложно разобраться.

В подкасте Plenary Session Хусейн Начи высказывает мнение, что

пациенты должны как можно лучше разбираться в вопросах эффективности лекарств от рака и требовать от регуляторов лучших доказательств.

Его собеседник, онколог-гематолог Винай Прасад (Vinay Prasad), добавляет, что работа врача должна включать подробное объяснение того, какие альтернативы существуют сегодня и какова их доказанная эффективность.

Ученые призывают регуляторов, исследователей и практикующих врачей разработать новую систему для упорядочивания данных и информирования о достоверности клинических исследований. Они считают, что проверка риска систематических ошибок научных работ должна стать рутиной.

Кроме того, группы экспертов, не финансирующихся фарминдустрией, могли бы независимо оценивать риск искажений в опорных исследованиях лекарств.

Единого мнения по поводу того, следует ли ускоренно выводить препараты для тяжелых больных на рынок, нет. Распространено убеждение, что использование неконтролируемых исследований и СКТ должны стать исключением, а в случае ускоренного одобрения лекарств на их основании немедленно должны начинаться дальнейшие испытания с клинически значимыми конечными точками и репрезентативным составом участников.

Большое количество работ, контролирующих качество исследований, можно назвать потенциальным антидотом против ухудшения качества лекарств, однако существенных положительных изменений в практике пока не наблюдается.

источник: N + 1

фото: www.trialsitenews.com

Версия для печати

Метки статьи: рак, лекарства, фармацевтика, онкология

Добавить в избранное

Ссылка для размещения

Хочешь стать автором статей?

К списку статей

Комментарии:

Логин
Пароль
Пароль еще раз
Адрес e-mail
Пол
Защита от автоматической регистрации
	Введите слово, указанное на картинке Обновить картинку